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    过敏原特异性免疫治疗的疗程和适应症
    时间:2018-04-26

    一、过敏原特异性免疫治疗的疗程

    过敏原特异性免疫治疗是指皮下或舌下给予过敏原疫苗,并逐渐增加剂量至最佳剂量,并维持该剂量巩固治疗一定时期,直至症状减轻。其疗程包括起始期(剂量递增阶段)和维持期,起始期是由低剂量开始的,一般每星期一次或两次,每次间隔至少两天,逐渐增加过敏原的治疗剂量以达到维持剂量的目的。维持剂量是免疫治疗的有效剂量,维持期为维持该剂量治疗一段时期。过敏原疫苗的累积剂量也与治疗疗效相关。脱敏治疗的主要危险因素是全身过敏反应,而哮喘是重要的危险因素。因此,WHO在对过敏原特异性免疫治疗的指导手册中强调,必须在具有急症抢救措施的诊所,并由具有丰富专业知识的医生实施免疫治疗,才能及时识别早期过敏特征,并采取紧急治疗,而减低特异性免疫治疗的风险。

    起始期剂量必须谨慎选择,太低或抬高都不利于免疫治疗,太低则延缓治疗进程,而抬高则有诱发过敏性副反应的危险。一般采用维持剂量为1:1000或1:10000的稀释浓度作为起始剂量,或采用皮试方法,以维持剂量的高度稀释液进行皮内注射,产生风团直径小于10mm的稀释液就可用于作为起始量。

    维持剂量是对于多数患者有效而不引起副反应的过敏原浓度,一般采用标准化疫苗的生物活性单位或重要过敏原含量来表示。维持剂量根据患者可耐受的最大剂量而定。根据WHO的指导文件,对于屋尖螨、猫毛发皮、豚草花粉和膜翅目昆虫毒液,主要致敏蛋白5~20μg的剂量是最佳维持剂量。大多数有过敏性疾病的患者对耐受此剂量没有困难。但有些个体也可在递增阶段出现反应,如出现局部或全身过敏反应而不能达到维持剂量,就只能采用最大耐受剂量作为维持剂量。各种疫苗的推荐维持剂量见表47-2,但还应根据临床具体情况进行评估和调整。

           表42-7  各种疫苗的推荐维治疗剂量(Incorvaia et al. 2006)

    过敏原种类             主要过敏原               维持剂量/μg

     草花粉                   Ph1 p5                           25~41

                                    Ph1 p5                           13~20

     豚草花粉               Amb a 1                         10~47

     桦树花粉               Bet v 1                           12

     墙草花粉               Par j 1                            6.2

     屋尖螨                   Der p 1                          5~11.5

     猫毛                       Fel d 1                           13~15       

     蜂毒                       PLA                              100


    维持剂量可含有一种或几种过敏原,具体情况取决于患者的临床症状和IgE诊断结果。另外,混合过敏原的稀释效应(即各过敏原疫苗的总浓度下降)也要给予仔细考虑。

    在治疗起始期,要先将维持剂量进行系列梯度稀释,稀释倍数一般为10倍,起始期可有3或4种维持剂量的稀释液。起始期每种浓度的体积增加梯度一般0.05~0.1mL,梯度的大小取决于患者的敏感度;梯度的大小取决于患者的敏感度;开始新的浓度时,第一次注射剂量一般与旧浓度的最高剂量相同,体积一般从0.05mL开始,先到0.1mL,再递增为0.5~1.0mL,可降低发生全身反应的危险。为降低发生全身性反应的危险,在进行免疫治疗时严格监视患者每一次治疗后出现的全身和局部反应,尤其是对于注射时间间隔改变和症状加重的患者,根据情况进行剂量调整是很有必要的。

    有一些新的免疫治疗形式,如冲击疗法,可缩短起始期,快速到达维持期。冲击疗法是在短时间内给予逐渐提高剂量的过敏原,直至达到最佳剂量的方法。其治疗间隔可由15或30min到24h。皮试强阳性的患者对此方法可出现各种不同程度的全身反应,因此,医生一般在治疗前先给予患者抗组织胺药物,以减少全身反应的发生。

    免疫治疗的疗程一般为3~5年,维持期每次注射间隔一般为2~4周,甚至为6周一般。需要每6-12个月监测患者的症状和所用药物及出现的副反应。维持期治疗1年以后就可出现症状改善或用药减少,如在治疗期不能避免接触高致敏性物质,或治疗使用的过敏原无临床相关性,就可能无症状改善或用药减少,可考虑终止治疗或进行调整。维持期治疗3~5年后可考虑终止治疗。有研究表明对于草花粉过敏免疫治疗3~5年终止的患者与治疗3-4年的患者,症状和用药都无明显差别,其机制可能与耐受的诱导有关。

    二、特异性免疫治疗过敏原的选择 医务工作者可在对当地和区域性过敏原了解的基础上,结合特异性IgE抗体检测结果和相关病史,判断用于免疫治疗的临床相关过敏原。遗漏或增加过敏原的种类都不利于免疫治疗。

    是否为与临床相关的气传过敏原取决于以下几个关键特征:①其过敏原性;②它的空气动力学特征;③是否有足够是数量被检测到;④是否有足够的浮力支持长途传播;⑤植物花粉在该地区是否广泛和大量存在。最近对米兰地区(仅有短豚草)豚草过敏患者皮下注射免疫治疗研究显示,进行巨豚草免疫治疗的患者50%效果不佳,而选用短豚草花粉治疗显示效果良好,因此不能根据过敏原种类的强交叉反应性而选用一种过敏原来进行,应该根据地区特有的种类进行诊断和治疗(Aserotonin儿童阿拉2005)。另外,患者接触环境过敏原的病史,即是否在增加接触过敏原期出现相应症状对选择过敏原也很重要。

    目前很多过敏原诊断试剂盒的问世为检测过敏原的存在提供了帮助。现有对IgE抗体的检测一般有体外检测法。患有皮肤划痕症或过敏性皮炎的患者则适于进行特异性IgE的体外实验,但一般来说体内检测方法可信度更高,正确操作的经皮实验(点刺或皮内注射)具有极强的可重复性。主要的皮试方法有点刺法和皮内注射法,一般可用点刺法检测出80%的阳性患者,而高浓度过敏原试剂皮内注射易产生假阳性结果。运用标准化过敏原可极大地增强皮试结果的一致性。少数情况下,高敏患者皮试时可能发生全身反应。对照试验证实,结合皮试结果和临床病史选择过敏原本进行治疗使有效的。如果同时进行体外和体内试验的话,皮试阴性而IgE阳性因慎重考虑进行免疫治疗(van der Zee et al. 1988)。

    三、过敏原特异性免疫治疗一般适应症 如患者特异性IgE水平明显增高,并具有典型的临床症状,那可以考虑脱敏治疗。吸入性过敏原和毒液脱敏治疗有绝对适应症和相对是禁忌症。是否进行免疫治疗必须取决于症状可由药物或避免过敏原所减轻的程度、用于控制症状的药物治疗的类型和剂量、药物治疗出现的副反应。每个患者都必须慎重考虑利益和风险比。患者必须在神智和体能上能方便地进行交流,而无不顺应史。如果患者不能与医生进行交流,就难于像医生描述症状和体征,尤其是可能预示系统反应的早期症状。

    过敏性鼻炎患者的过敏原免疫治疗适应证是:接触吸入性过敏原后出现过敏性症状,且不能避免接触过敏原。具有特异性IgE抗体,并具备以下条件之一者:因症状而影响睡眠或上学、工作或多次门诊和急诊史;对药物治疗或过敏原避免效果不好;药物治疗出现很大副反应,难于耐受;不想进行长期药物治疗和想减少药物治疗花费;花粉季节延长或多种花粉过敏的患者要暴露于随后几个花粉季节时;过敏性鼻炎伴随有过敏性哮喘;儿童患有鼻炎可预防其发展为哮喘。

    过敏性哮喘患者的过敏原免疫治疗适应证是:接触吸入性过敏原后出现过敏性哮喘症状,且不能避免接触过敏原。具有特异性IgE抗体,并具备以下条件之一者:因症状而不能睡眠,或严重影响上学或工作,或多次门诊和急诊;全年大部分时间或常年患有过敏性哮喘症状;对药物治疗或过敏原避免效果不好;药物治疗出现很大副反应,难以接受;不希望接受长期药物治疗和希望减少药物治疗花费。药物难以控制症状的过敏性哮喘者,第一秒用来呼气容积(FEV1)大于预计值的70%时,哮喘稳定期,适于进行免疫治疗,但必须注意哮喘患者穿线全身性过敏反应的危险。

    四、蜂毒和吸入性过敏原的绝对适应证 蜂毒脱敏治疗的绝对适应证:严重过敏性全身反应的病史(呼吸症状、心血管症状,或两者都有)和阳性的诊断试验(皮肤试验、血清特异性IgE,或两者都有)。在美国,超过16周岁、过敏症状仅限于皮肤的患者也建议进行过敏原免疫治疗。而年龄低于16周岁、过敏症状仅限于皮肤的患者不需要进行。对火蚁(Solenopsis sp.)有过敏史,皮试或IgE抗体阳性的患者应进行免疫治疗。

    其他吸入性过敏原免疫治疗的适应证包括:严重季节性或常年性IgE依赖性鼻结膜炎或接触过敏原后出现哮喘症状,避免过敏原和药物治疗不足以控制症状或需要大量药物治疗;对螨过敏的患者,如果接触屋尖螨过敏原时有显著的鼻炎或哮喘症状;对动物皮毛过敏,无法避免接触该过敏原;对真菌过敏,速发性过敏试验结果阳性并且接触相关霉菌过敏原时有症状的患者可考虑脱敏治疗;对花粉过敏的患者,当花粉季节延长,或对多种花粉过敏的患者,要暴露于随后几个花粉季节时。

    五、过敏原特异性免疫治疗的禁忌证 绝对禁忌证包括:①严重免疫病理改变的疾病和免疫缺陷病;②恶性肿瘤患者;③严重心理功能紊乱者,无法配合免疫治疗;④用β受体阻滞剂治疗(即使是局部应用,例如心得安等)可能加重过敏性鼻炎和哮喘,当免疫治疗发生全身反应时干扰肾上腺素抢救的效能;⑤依从性差者,不能坚持长期治疗;⑥药物治疗不能控制的严重哮喘和(或)伴有不可逆气道阻塞,免疫治疗有可能诱发哮喘急性发作;⑦明显的心血管疾病患者,在免疫治疗期间如发生过敏反应使用肾上腺素抢救时将加重原有疾病;⑧小于5岁儿童(除非有蜂毒过敏)不推荐皮下注射免疫治疗,4岁以上的患儿可采用舌下特异性免疫治疗。

    相对禁忌证:Metzger(1990)的研究表明。与普通孕妇相比,接受免疫治疗的患有过敏性鼻炎和(或)哮喘的孕妇在流产、死产、未成熟儿的发生率、新生儿死亡率和先天畸形的发生率诸方面并不比前者高。大量对照观察表明,孕期进行免疫治疗,在流产、死亡、未成熟胎儿的发生率、新生儿死亡率和先天畸形的发生率来说是安全的。此外,在接受治疗的怀孕患者中,有55例发生了局部反应,7例发生了全身性反应,但无导致流产病例。因此,正接受免疫治疗的妇女怀孕后是否停止免疫治疗应个别对待,通常不建议继续增加剂量,可继续维持原剂量治疗;怀孕期间不推荐开始免疫治疗。

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